Anticoagulants(항응고제)
항혈액응고제는 응고인자의 작용을 억제하거나(예 : 헤파린), 또는 응고인자의 합성을 방해한다(예: warfarin과 같은 비타민K 길항제).
항응고제에 속하는 약제들은 응고반응 연속단계(coagulation cascade)에 작용하여 이차지혈(secondary hemostasis)를 저해한다. 응고연속단계(coagulation cascade)의 내인성 경로(intrinsic pathway)와 외인성 경로(extrinsic pathway)는 공통적으로 트롬빈(thrombin)을 통해 섬유성 응괴(fibrin clot)을 형성하므로, 여기에 속하는 약제들은 heparin처럼 thrombin의 활성을 억제하거나 warfarin처럼 functional prothrombin의 생산을 저하시킴으로써 작용한다.
1. Heparin 헤파린
작용기전
heparin은 수많은 분자표적에 작용하지만, 항응고효과는 응고인자의 신속한 불활성화와 함께 antithrombin III에 결합하는 결과이다. antithrombin III는 여러 응고인자, 가장 중요한 thrombin(Factor IIa) 및 Factor Xa를 비롯한 serine protease를 억제하는 α-globulin이다. heparin 미존재시 anthithrombin III는 트롬빈 및 Factor Xa와 매우 서서히 상호작용한다. heparin 분자가 antithrombin III에 결합할 경우, 구조적 변화가 일어나서 트롬빈의 억제를 약 1000배까지 촉진시킨다. LMWHs는 anthithrombin과 복합체를 만들어 Factor Xa를 불활성화시키지만, thrombin에 대한 만큼 강하게 결합하지는 않는다.
(1) Unfractionated heparin 비분획 헤파린
① Heparin은 소화관에서 흡수되지 않으므로 비경구적으로 투여하여야 하며, 다양한 혈장 단백질과 결합하기 때문에 생체이용율(bioavailability)이 일정하지 않아 혈중 농도를 유지하기 힘들다는 사실을 감안하여야 한다.(그래서 빈번하게 aPTT를 확인한다.) 보통은 5000~10,000unit을 bolus로 투여한 후 continuous infusion을 하면서 aPTT를 1.5~2배 정도 높게 유지하지만 일정 간격으로 피하주사하는 경우도 있다.
②Heparin 치료의 적응증은 1)불안정형 협심증, 2)혈전용해 치료를 받았거나 wall motion abnormality가 있는 급성 심근경색환자, 3)폐색전증 또는 심부정맥혈전증, 4)warfarin 복용하던 환자에서 경구 투여가 불가능한 경우 등이다.
③heparin 치료의 가장 중요한 부작용은 과도한 항응고작용으로 인한 출혈이다. 약 3%의 환자에서는 혈소판에 대한 항체가 형성되어 일종의 자가면역현상인 심각한 heparin-induced thrombocytopenia가 일어나기도 하는데, 이런 경우 바로 heparin 투여를 중단하고 동시에 thrombosis를 막기 위해 다른 항응고 약제를 처방하여야 한다. 기전은 분명하지 않지만 장기적으로 heparin 치료를 받는 환자에서는 osteoporosis가 나타나기도 한다.
④heparin 치료 중 과도한 출혈이 나타날 경우 heparin과 결합하는 protamine sulfate를 투여하여 효과적으로 heparin의 작용을 길항할 수 있다.
(2) Low molecular weight heparin(LMWH) 저분자량 헤파린
① LMWH는 heparin을 depolymerization(디폴리머라이제이션)하여 얻은 것으로 혈장단백질과 결합하는 분자들이 적어 더 높은 생체이용율을 보인다. 이 약제는 AT III와 결합하는 비율은 적지만 activated factor X의 작용을 보다 효과적으로 차단하여 heparin보다 우수한 항응고작용을 나타낸다.
② 이 약제는 unfractionated heparin(UFH)에 비해 더 효과가 우수하며, 생체이용율을 예측할 수 있고 출혈 부작용도 적으면서 위험한 heparin induced thrombocytopenia의 발생율도 낮은 장점이 있다. 또한 UFH처럼 빈번하게 aPTT를 check하지 않고 하루에 1~2회 피하주사를 통해 편리하게 투여할 수 있다는 장점도 있다.
③LMWH는 protamine sulfate로 작용을 반전시킬 수 없다.
④현재 LMWH는 1)고관절, 무릎, 복부 수술 이후의 심부정맥혈전증 예방, 2)심부정맥혈전증 및 폐색전증의 치료, 3)급성 관동맥증후군(acute coronary syndrome)의 치료 목적으로 사용되고 있다.
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2)Warfarin
작용기전
응고 반응에 관여하는 몇몇 응고인자(factors II, VII, IX, X)들은 간에 의한 이들 합성에 요구되는 보조인자로서 비타민K를 필요로 한다. 이 인자들은 비타민K 의존성 번역 후(posttranslational) 변화를 이행하며, 여기에서 이들의 많은 그루타민산 잔기들이 카르복실화되어 γ-carboxyglutamic acid잔기를 형성한다.
γ-Carboxyglutamyl 잔기는 응고인자와 혈소판 막의 상호작용에 필수적인 칼슘이온과 결합한다. 이 카르복실화 반응에서, 비타민K 의존성 carboxylase는 CO2를 고정하여 glutamic acid에 새로운 COOH그룹을 생성하고 환원된 비타민K 보조인자는 반응하는 동안 비타민K epoxide로 전환된다. 비타민K는 비타민K epoxide 환원효소에 의해 epoxide로부터 재생된다. 이 효소는 warfarin에 의해 억제되는 효소이다.
heparin과 달리 warfarin의 항응고 효과는 약물 투여 후 즉시 관찰되지 않는다. 최고 효과는 혈액중 응고인자들을 고갈시키는데 필요한 시간인 72~96시간 동안 지연될 수 있다. warfarin의 항응고 기전은 비타민K의 투여에 의해 극복될 수 있다. 그렇지만 비타민K에 의해 역전되는데는 대략 24시간이 걸린다.(이미 합성된 응고인자의 분해에 필요한 시간)
(1) Warfarin과 dicumarol 등의 경구 항응고제는 vitamin K의 환원을 막아 간에서 Vit.K 결핍을 일으킴으로써 Vit.K 의존성 응고인자(factors II, VII, IX, X)의 생성을 막는다.
(2) Warfarin의 작용은 투여 2~7일 이후에나 나타나므로, 처음 며칠 간은 IV heparin을 같이 사용하여야 한다. 또한 작용시간도 길기 때문에(반감기 37시간) 수술 등의 침습적 술기가 필요한 경우에는 며칠 전에 미리 사용을 중단하고 heparin으로 바꿀 필요가 있다.
(3) Monitoring은 PT로하는데, assay(함량시험)를 위한 thromboplastin이 다양한 potency(효능)를 갖기 때문에, 이를 표준화한 INR(international normalized ratio)을 보통 많이 사용한다.
(4) 부작용으로 출혈이 일어날 수 있는데, 이 때는 fresh frozen plasma(FFP) 혹은 vitamin K를 사용할 수 있다. FFP는 즉각적으로 반응이 나타나는데 반해 작용이 수 시간으로 짧은 편이고, vit.K를 투여할 경우는 작용시간은 길지만 반응이 나타나기까지 8~12시간 정도가 걸리고 다시 항응고작용을 유도하는데 어려움이 따른다.
(5) 이 약제는 기형을 유발할 수 있으므로(category D) 임산부, 특히 first trimester에는 절대 투여해서는 안 된다.
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3) Direct thrombin inhibitors
Lepirudin, bivalirudin, argatroban 등이 약제들은 AT III의 enhance하여 작용하는 heparin과 달리 직접적으로 thrombin을 억제할 수 있다.
AT III는 circulating thrombin만을 억제하기 떄문에 heparin은 thrombin이 이미 fibrin에 부착한 이후에는 작용할 수 없는 데 반해서 이 약제들은 그런 thrombin에도 작용할 수 있어서 더 강력한 항응고작용을 나타낸다. 이들은 thrombocytopenia 유발과 관련이 없기 때문에 heparin induced thrombocytopenia 상황에서 혈전형성을 막기 위해 사용할 수 있다. 그러나 이들은 너무나 강력한 항응고작용을 가지고 있어서 출혈의 위험이 크다는 사실을 감안하여야 한다.
4) Novel oral anti-coagulants(NOACs)
고관절이나 슬관절 치환술을 받은 환자의 혈전색전증 예방과 비판막성 심방세동을 적응증으로 하여 dabigatran이 2010년 FDA에서 승인을 받은 이래 rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 허가를 받아 출시되 었다.
이 약물들은 비타민K를 길항하지 않고 직접적으로 응고인자를 저해한다는 의미에서 direct oral anticoagulant (DOAC)라 불리기도 하고 새로운 경구용 항응고제라는 의미로 new oral anticoagulant(NOAC) 혹은 비-비타민 K길항제라는 의미에서 non-vitamin K antagonist oral anticoagulant(NOAC)이 라 불리기도 한다. 최근에는 NOAC의 복수형(NOACs)이 “No ACS”와 혼돈된다는 이유로 NOAC보다는 DOAC을 많이 사용하고 있다.
DOAC 중 응고인자 IIa를 직접 억제하는 약물이 dabigatran이고 rivaroxaban, apixaban, edoxaban과 같이 “xaban”을 포함하는 약물들은 말 그대로 Xa를 ban (금지하다라는 의미)하는 약물들이다.
이 약물들은 warfarin에 비해 투여 후 작용시간이 빠르고 혈중분포와 반감기를 예측할 수 있어 모니터링 이 필요 없으며 약물상호작용이 적은 장점을 지닌다. 2015년 7월 건강보험심사평가원에서는 비판막성 심방 세동 환자에서 DOAC에 대한 급여기준을 확장하여 CHA2DS2-VASc 2점 이상인 경우 보험급여를 적용 하였고 여러 임상연구에서 이 약물들의 우수한 효과가 보고되면서 빠른 속도로 처방이 증가하는 추세이다.
수술 또는 intervention 전과 같이 필요에 따라서 모니터링이 필요한 경우가 있는데 Rivaroxaban, Apixaban과 같은 factor Xa inhibitor를 사용할 경우 prothrombin time을 측정하고, Dabigatran과 같은 thrombin(Factor IIa) inhibitor를 사용하는 경우 aPTT를 측정한다.
Warfarin과 마찬가지로 bleeding risk가 moderate 이상인 환자에서는 사용을 중단해야 하며, 신기능이 나빠지는 경우에도 1~2일 또는 그 이상 약물을 중단하여야 한다. Minor bleeding이 있을경우 1~2알 정도의 투약을 중단하는 것으로도 충분하다.
Small molecule로써 태반을 통과할 수 있기 때문에 임산부에서는 사용을 금하며, 가임기의 여성에서 약물의 사용 시 주의하도록 한다.
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Reference
1. 연세대학교 의과대학 의학을 쉽게 푸는 모임 저, 7th EDITION 쉽게 풀어 쓴 심장학, 예당북스
2. David E. Golan, Golan의 약리학 4판, 신일북스
3. Karen whalen, 리핀코트의 그림으로 보는 약리학, 신일북스
4. 곽혜선, 약물사용에 대한 최신지견 경구용 항응고제 II: DOAC, 약학정보원
↓↓별이온다 인스타그램↓↓
https://www.instagram.com/byul2onda/
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