[항혈전제antithrombotic durgs_01] 항혈소판제제 antiplatelet drugs

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항혈소판제제 antiplatelet drugs

 

 

 

 

 

 

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항혈전제의 분류classification of antithrombotic drugs

 

 

 

 

혈전 형성을 막거나 역전시키는 약물은 항혈소판제, 항응고제, 혈전용해제 3부류로 구성된다. 

1.항혈소판제 platelet inhibitors

 정상적으로 혈소판은 혈관의 손상 부위에 부착하여 반응물질(과립)을 분비하고, 응집반응을 일으킨다. 항혈소판 약물은 이러한 혈소판의 작용을 차단하여 혈전 형성을 저해하며, 주로 동맥혈전성 질환의 치료와 예방에 사용된다. 항혈소판제제는 크게 다음과 같이 나눠진다.

 

1)COX 억제제(Cyclooxygenase inhibitors)

2)ADP 수용체 억제제(ADP receptor pathway inhibitors)

3)GPIIb-IIIa 길항제(GPIIb-IIIa antagonists)

 

 

1)COX 억제제(Cyclooxygenase inhibitors)

 

(1)작용기전

 트롬빈, 콜라겐 및 ADP에 의해 혈소판이 흥분되면 혈소판막의 phospholipase가 활성화되어 막인지질로 부터 아라키돈산(arachidonic acid)을 유리시킨다. 아라키돈산은 COX에 의해 먼저 prostaglandin H2로 전환된다. prostaglandin H2는 더욱 대사되어 트롬복산 A2(Thromboxane A2)가 되고, 혈장으로 유리된다. 혈소판 응집에 의해 생성된 트롬복산 A2는 지혈마개(1차지혈마개)의 신속한 형성에 필수적인 응집과정을 촉진시킨다. 

 

아스피린의 작용기전

아스피린 작용기전 요약

 Aspirin은 COX 활성부위에서 serine잔기의 비가역적 아세틸화에 의해 효소를 비가역적으로 불활성화함으로써 트롬복산 A2합성을 억제한다. 이것이 화학매개인자의 균형을 prostacyclin(PGI2)의 항응집 효과로 이동시켜 혈소판응집을 방해한다. 트롬복산 A2에 대한 aspirin의 혈소판 응집 억제작용은 혈소판 수명동안 대락7~10일간 지속된다. aspirin의 반복 투여가 혈소판 기능에 대해 축적작용을 나타낸다. aspirin은 혈소판 기능을 비가역적으로 억제하는 유일한 항혈소판제이다.

 

(2)임상적 응용

 

적응증	효과
Unstable angina, MI	Fatal/ nonfatal coronary event 감소
Stable angina	MI 발생율 및 사망률 감소
Minor stroke, TIA	Stroke, cardiovascular event 감소
CABG postop	Graft occlusion 감소
Primary prevention	Nonfatal MI 감소

(3)용량

 Aspirin allergy나 다른 부작용이 없는 심혈관질환 증상을 가진 환자에게 75~325mg/day 정도의 저용량으로 처방한다.

 급성관상동맥 증후군 또는 관상동맥 중재술 시에 200-300mg 부하용량을 투여하고, 이후 특별한 금기증이 없는 경우 매일 75~100mg을 경구 투여한다. 

 

(4) 부작용

 Aspirin의 가장 흔한 부작용은 소화불량, 오심 등의 소화기계 장애이며, 용량을 줄이거나 코팅된 정제를 사용하면 좋아질 수 있다. 심각한 부작용으로 소화기계 출혈과 출혈성 뇌졸중이 생길 수 있으며, 신장에서 uric acid와 경쟁적으로 배출되기 때문에 통풍을 악화시킬 수 있다.

 

(5)1차 예방에서 aspirin의 역할

 건강한 사람은 심혈관질환의 1차 예방을 위해 일상적으로 매일 aspirin을 복용할 필요는 없고, 심혈관질환의 위험도가 높은 사람이라면 금연, 적정체중유지, 적절한 운동, 식이요법, 고혈압 및 고지혈증 조절 등과 같은 심혈관 위험도를 낮추는 다른 노력이 먼저 필요할 것이다.

 건강한 사람이 aspirin을 복용한다면, 잠재적인 이익과 실제적인 위험은 평균적으로 비슷할 것이며, 때로는 심각한 출혈도 발생할 수 있다. 특히 서양인에 비해 심혈관질환의 위험이 낮은 반면에, 출혈의 위험은 더 높다고 알려진 한국인에서 aspirin의 1차예방 효과는 더 미미할 것이고, 오히려 출혈의 위험을 더 증가시킬 수 있을  것으로 예상된다. 따라서 aspirin 복용을 결정할 때에는 보다 더 신중하게 환자의 출혈 위험 정도와 aspirin 사용시 이익/위험의 균형에 대해 면밀하게 평가하고, 이와 관련해서 환자와 긴밀히 상의하여 개별적으로 결정해야할 것이다.

2)ADP 수용체 억제제(ADP receptor pathway inhibitors)

 ADP 수용체 억제제는 ADP-수용체를 비가역적으로 억제하는 ticlopidine, clopidogrel, prasugrel과 ADP-수용체를 가역적으로 억제하는 ticagrelor로 나눌 수 있다. 작용기전은 ADP가 P2Y12(ADP)수용체에 결합하면 G단백을 활성화하고, 그것이 adenylyl cyclase를 억제한다. Adenylyl cyclase가 억제되면, cAMP 합성이 감소되고, 그러므로 protein kinase A(PKA)의 활성이 감소된다. 남아있는 일부 cAMP는 phosphodiesterase(PDE)에 의해 AMP로 대사된다. PKA는 잘 알려지지 않은 방법으로 혈소판 활성화를 억제한다.(ADP가 P2Y12수용체에 결합하여 PKA 활성이 감소되면 혈소판이 활성화된다.)

ADP receptor inhibitors, P2Y12 receptro inhibitors

2)_1. Ticlopidine(티클로피딘) 및 clopidogrel(클로피도그렐)

 티클로피딘은 FDA(food drug administration, 미국 식품의약국)에서 승인받은 1세대 티에노피리딘(thienopyridine)제제로서, 혈소판 활성화에 관여하는 P2Y12 수용체를 억제하여 항혈소판 작용을 나타낸다. 임상적으로 아스피린과 병용 투여할 경우 심혈관 사건의 발생을 감소시키나, 위중한 혈액장애(hematologic disorder) 등의 부작용으로 2세대 티에노피리딘제제인 clopidogrel(클로피도그렐)로 거의 대체되었다. 급성 관상동맥 증후군 또는 관상동맥 중재술 후 아스피린 및 클로피도그렐 병용요법의 효과가 여러 대규모 임상 연구에서 증명되어 아직까지도 임상에서 표준 치료로 이용되고 있다.

 

2)_2. Prasugrel(프라수그렐)

 3세대 티에노피리딘 제제인 프라수그렐은 전구약물(prodrug) 형태로서 간에서 산화과정을 한번만 거쳐 활성화되어 클로피도그렐이 가지는 낮은 대사 효율성을 개선시켰다. 프라수그렐의 활성 대사산물(active metabolite)은 클로피도그렐과 같은 P2Y12 수용체 친화도를 가지지만, 클로피도그렐에 비교하여 프라수그렐의 생물학적 이용도(bioavailability)가 높고 빠르기 때문에 더 강하고 빠른 효과를 나타나게 된다.(15~30배 차이)

 프라수그렐(60mg 부하 및 10mg 유지용량)은 급성 관상동맥 증후군 환자에서 조영술 후 관상동맥 구조를 알고 난 후에 사용이 권고되며(단, 일차적 관상동맥 중재술을 시행할 예정인 ST 분절 상승 심근경색 환자에서는 조영술 전에 사용 가능), 급성 관상동맥 증후군 환자 중 관상동맥 중재술을 시행하지 않은 경우나 관상동맥 중재술을 시행한 안정형 협심증 환자에서 사용은 허용되지 않는다. 또한 출혈 고위험군이거나 뇌졸중의 과거력이 있는 경우 프라수그렐 사용은 금기 사항이며 일반적으로는 75세 미만 환자에게 권고된다.

 

2)_3 티카그렐러(ticagrelor)

 CPTP(cyclopentyltriazolopyrimidine)계열의 첫 번째 약제로 경구 투여하며, 전구약물이 아니기 때문에 체내 대사적 활성화 없이도 직접적으로 혈소판의 P2Y12 수용체에 작용한다. 반감기가 짧고 다른 티에노피리딘제제와는 달리 가역적으로 작용하기 때문에 하루에 2번 복용하게 되며, 클로피도그렐과 비교하여 항혈소판 효과가 빨리 시작되고 더 강력하며 예측 가능한 작용을 나타낸다. 수술을 위해 중단하게 되면, washout에 5일 정도 소요된다. 티카그렐러 유지용량(90mg 매일 2회)은 트라수그렐 유지용량(10mg 매일 1회)에 비해 항혈소판 억제효과가 크다.

 티카그렐러는 급성 관상동맥 증후군 환자에서 관상동맥 중재술 유무에 관련없이 2차 예방 목적으로 권고되고, 이전에 클로피도그렐을 투여한 것과 상관 없이 조영술 시행 이전에 투여가 가능하며, 고령 환자나 저체중 환자에서도 용량조절이 필요하지 않다. 하지만 안정형 협심증에서의 복용은 아직 허가되지 않은 상태이며, 출혈 경향이 심하거나 과민반응이 있는 환자에서는 금기이며, sick sinus syndrome이 있거나 심박동기(pacemaker)를 삽입받지 않은 high degree AV block환자에서도 금기이다.

 

 

3)당단백 IIb-IIIa 억제제(GP IIb-IIIa inhibitor)

당단백 IIb-IIIa 억제제, GP IIb-IIIa 억제제 

 혈소판막의 GP IIb-IIIa 수용체는 혈소판 응집의 최종 공통경로를 구성하며, 혈소판들을 서로 연결시켜주는 섬유소원 분자들과 결합하는 역할을 한다. 다양한 신호전달 분자들(예: 트롬복산A2, ADP, epinephrine, collagen 및 thrombin)이 혈소판 표면에 기능성 GP IIb-IIIa 수용체 발현을 유도할 수 있다. 그러므로 GP IIb-IIIa 억제제들은 섬유소원과 GP IIb-IIIa 수용체 결합을 막고, 따라서 혈소판 응집을 막는 것이라는 점을 예측 할 수 있다.

 정맥 주사로 투여되는 GP IIb-IIIa 억제제(abciximab: ReoPro, eptifibatide : Integrilin, tirofiban : Aggrastat)는 빠르고 강력한 항혈소판 작용을 나타내며, 혈소판 응집의 마지막 단계인 피브리노겐 및 vWF가 GP IIb-IIIa 수용체에 부착하는 것을 억제한다. 또한 GP IIb-IIIa 억제제는 피브리노겐-혈소판 상호 작용을 방해하는 소위 de-thrombosis 작용으로 혈소판이 풍부한 혈전을 분해시킨다. 관상동맥 중재술 예정인 고위험군의 급성 관상동맥 증후군 환자에서는 임상효과를 증명해 왔으나, 상대적으로 위험성이 낮은 급성 관상동맥 증후군 환자군에서의 효과는 분명하지 않다.

 출혈의 위험성을 낮추면서 혈전과 관련된 합병증을 줄이기 위한 방안으로 ‘일상적 사용’보다는 ‘임시적 사용(예: 조영술에서 다량의 혈전이 관찰될 때, slow 또는 no-reflow, 또는 thrombotic complication)’이 제시되고 있으며, 장시간 정주보다는 경구 약제의 효과가 충분해지기 전까지의 bolus injection + 짧은 시간 동안 추가 정주(2-6시간)도 고려해 볼 수 있는 치료방안이다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Reference

1. 대한심혈관중재학회, 심혈관중재매뉴얼, 대한심혈관중재학회

2. 연세대학교 의과대학 의학을 쉽게 푸는 모임 저, 7th EDITION 쉽게 풀어 쓴 심장학, 예당북스

3. David E. Golan, Golan의 약리학 4판, 신일북스

4. 박근호, 심혈관질환 항혈전치료 가이드북(일차예방에서의 아스피린의 역할), 군자출판사

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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