손상된 혈관은 혈액손실을 예방하고 치유를 위해 혈병(clot) 형성을 유발해야만 하며, 이 때의 혈병(clot) 형성은 정상혈관 내에 널리 퍼지지 않도록 국소에 남아 있어야만 한다. 혈관손상 부위의 국소적 혈병(clot) 형성은 4단계로 이루어진다.
(1) 국소적 혈관수축(localized vasoconstriction)
혈관 내피세포에서 분비된 endothelin으로 혈관이 수축함
(2) 1차지혈(primary hemostasis)
- 1.혈소판 부착과 활성화(platelet adhesion & activation)
- 2.혈소판 과립 유리반응(platelet granule release reaction)
- 3. 혈소판 응집과 강화(platelet aggregation and consolidation)
(3) 2차지혈(secondary hemostasis)
- 응고 연속 단계(coagulation cascade)
(4) 지혈조절
*****오타가 있습니다.. 위 그림에서 TMA2가 아니고 TXM2가 맞습니다.
*****Thromboxan A2(트롬복산A2)를 의미합니다.
(1) 국소적 혈관수축(localized vasoconstriction and activation)
혈관 손상 후 즉시 일시적인 소동맥 혈관 수축이 일어난다. 이 혈관 수축은 잘 알려지지 않은 반사신경성 기전에 의해 매개되며, 혈관 내피에서 국소적으로 분비된 강력한 혈관수축제인 endothelin이 반사혈관수축을 강화한다.
(2) 1차지혈(primary hemostasis)
1차 지혈의 목표는 혈관손상을 빠르게 안정화시키는 혈소판마개(1차 지혈마개 primary hemostatic plug)를 형성하는 데 있다. 혈소판들은 1차 지혈에서 중요한 역할을 하고 있다. 1차 지혈은 혈소판이 지혈 마개로 변형되는 과정이다. 이 과정은 (1)혈소판 부착과 활성화, (2)혈소판 과립 유리반응, (3)혈소판응집과 강화의 세 가지 반응을 통해 일어난다.
①혈소판 부착(platelet adhesion and activation)
혈관 손상 후 혈소판은 노출된 피하 collagen에 부착된다.(콜라겐collagen은 내피 아래의 결합조직에 존재하는 섬유성 단백질이다.) 이런 부착은 활성화된 혈소판과 손상된 내피에서 분비되는 von Willebrand factor(vWF)에 의해 매개된다.
②혈소판 과립 유리반응(platelet granule release reaction)
손상된 혈관에 부착된 혈소판은 활성화(activation)된다. 활성화된 혈소판은 저장하고 있던 과립으로부터 여러 중요한 화학물질을 분비한다. 화학물질은 ADP(아데노신 이인산, adenosine diphosphate), TXA2(트롬복산 A2, thromboxane A2), Ca2+, ATP, serotonin, vWF, 혈소판 인자 4 등이 있으며 혈소판 과립으로부터 분비된다.
- ADP : ADP는 중요한 역할을 하는데, 근처에 순환하는 혈소판의 표면을 끈끈하게 하여 응집된 첫번째 혈소판 층에 부착시키고 활성화되도록 한다. 이러한 새로 응집된 혈소판은 더 많은 ADP를 유리하여 더 많은 혈소판을 모으게 된다. 따라서 혈소판 마개는 양성되먹임기전으로(positive feedback) 손상부위에 빠르게 만들어 진다.
- TXA2 : 트롬복산A2는 혈관 손상부위에서 혈관 수축을 일으키고, 직접적으로 혈소판 응집을 촉진하고, 혈소판 과립으로부터 더 많은 ADP를 유리시킴으로써 간접적으로 혈소판 응집을 증가시킨다.
③혈소판 응집과 강화(단단해짐)(platelet aggregation and consolidation)
ADP, TXA2, 섬유성 콜라겐 모두 혈소판 응집에 강력한 매개체들이다. 혈소판들은 섬유소원(fibrinogen)을 통해 서로 응집하여 1차 지혈마개(primary hemostatic plug)를 형성한다. TXA2는 직접적으로 혈소판 응집을 촉진하고, 간접적으로 혈소판 과립으로부터 더 많은 ADP를 유리시킴으로써 혈소판 응집을 증가시킨다. 따라서 혈소판 마개의 형성은 부착, 활성화, 응집이라는 세 가지의 연속적이고 밀접하게 연관된 작용을 수반한다.
(3) 2차지혈(secondary hemostasis)
2차지혈은 응고연속단계(coagulation cascade)라고도 불린다. 이 연속단계의 목표는 혈관 손상 부위에 안정적인 섬유소 덩어리를 형성하는 데 있다.
응고연속단계(coagulation cascade)는 여러 효소들에 의해 순차적으로 일어나는 현상이다. 대부분의 혈장 응고인자들은 간에서 합성되어 비활성 효소 전구체로 혈액 내에서 순환한다. 이들 효소 전구체들은 연속단계에서 그들보다 먼저 활성화된 인자에 의해 활성화 된다. (활성화 반응은 촉매 작용이다.)
①혈병 형성
혈병 형성의 최종 단계는 간에서 합성되어 혈장 내에 항상 존재하는 큰 용해성 혈장 단백질인 피브리노겐(fibrinogen)이 불용성이며 가늘고 긴 단백질인 피브린(fibrin)으로 전환되는 과정이다. 피브린으로의 전환은 손상부위에 트롬빈(thrombin)이라는 효소에 의해 촉매된다. 피브린 분자는 손상 혈관 표면에 부착되어 혈병이 붉은색을 띠는 것은 포획된 많은 양의 적혈구 때문이다.
본래 형성된 피브린 그물망은 느슨하게 얽혀 있어 훨씬 약하지만, 인접한 가닥들 사이에 화학적 결합이 빠르게 형성되어 혈병 그물망을 단단하게 하고 안정화시킨다. 이러한 교차 결합은 혈장에 정상적으로 존재하는 응고인자 XIII(factor XIII, fibrinstabilizing factor)에 의해 촉매된다.
②응고 연쇄 반응
활성화된 또 다른 응고인자 X(factor X)은 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환한다. 응고인자 X 자체는 혈장 내에 비활성 형태로 존재하고 다른 활성화인자에 의해 활성형으로 전환된다. 모두 12개의 혈액 응고인자가 피브리노겐을 안정화된 피브린 그물망으로 최종 전환시키는 데 필수적인 단계에 참여한다. 이러한 인자들은 응고과정에 참여하는 순서가 아니라, 발견된 순서로 로마숫자로 표기했다. 이러한 응고인자 대부분은 간에서 합성되는 혈장 단백질이고, 정상적으로 피브리노겐이나 프로트롬빈 같은 비활성형으로 혈장에 존재한다.
일단 응고단계의 첫 번째 인자가 활성화되면 차례로 다음 인자가 활성화되고, 응고 연쇄반응(clotting cascade)이 순차적으로 반응하여 트롬빈이 피브리노겐을 피브린으로 최종 변환시킬 때까지 계속된다. 이러한 과정의 여러 단계는 혈장 Ca2+과 응집된 혈소판 마개에서 유리되는 혈소판 인자 3(platelet factor 3, PF3)를 필요로 한다. 따라서 혈소판은 혈병 형성에 또 기여한다.
③응고 연속 단계(coagulation cascade)
응고 연속 단계(coagulation cascade)는 전통적으로 내인성(intrinsic) 및 외인성 경로(extrinsic pathways)로 구분되어 왔다.(이런 구분은 시험관 검사 결과이다.)
- 내인성 경로(intrinsic pathway) :
손상된 혈관 안과 시험관 혈액 샘플의 응고 시에 혈병을 침전 시킨다. 내인성 경로에 의한 응고에 필요한 모든 요소들은 혈액 중에 존재한다. 7단계로 이루어진 이 경로는, 손상 혈관의 노출된 콜라겐이나 유리 시험관과 같은 이물질 표면에 접촉했을 때 응고인자 XII(factor XII, 하게만 인자, Hageman factor)이 활성화되어 시작된다.(노출된 콜라겐은 혈소판 응집을 개시한다.) 따라서 혈관이 손상되면, 혈소판 마개의 형성과 혈병 형성을 유도하는 사슬 반응은 동시에 작동을 시작한다. 게다가 이 상호 보완적인 지혈 기전은 서로를 강화시킨다. 응집된 혈소판은 응고 연쇄 반응에 필수적인 혈소판 인자3(platelet factor 3, PF3)을 유리하고, 이는 다시 혈소판 응집을 더욱 강화시킨다.
- 외인성 경로(extrinsic pathway) :
4단계만을 거치는 짧은 경로이다. 조직이 외상을 입었을 때, 조직은 조직 트롬보플라스틴(Tissue thromboplastin, 응고인자 III)이라는 단백질 복합체를 유리한다. 조직 트롬보플라스틴은 응고인자 X를 직접 활성화시켜, 내인성 경로의 이전 단계를 모두 건너 뛴다. 이후 과정은 두 경로가 똑같다. 내인성 경로와 외인성 경로는 보통 동시에 작동한다. 조직 손상 시 혈관이 파열되면, 내인성 기전이 손상 혈관에서 혈액을 멈추고, 외인성 기전이 혈관이 봉합되기 전에 조직으로 유출된 혈액을 응고시킨다. 전형적으로 혈병(clot)은 3~6분 내에 완전히 형성된다.
④트롬빈(thrombin)의 특징
1_ 용해성 혈장단백인 섬유소원(피브리노겐)을 섬유소(피브린)으로 전환시킨다.
2_ 트롬빈은 응고인자XIII을 활성화시키는데, 이는 섬유소 중합체를 고도로 안정적인 덩어리로 결합시킨다.
3_ 트롬빈은 응고인자 VIII과 V의 활성화를 촉매하여 응고연속단계를 증폭시킨다.
4_ 트롬빈은 혈소판은 강하게 활성화시켜 과립 유리, 혈소판 응집을 증가시킨다.
트롬빈은 혈장에 항상 존재하는 피브리노겐 분자를 출혈을 방지하는 혈병으로 전환하기 때문에, 손상된 혈관을 제외하고는 정상적인 혈관에서는 존재해서는 안 된다. 그렇지 않으면 혈액은 항상 응고되어 사람이 생존할 수 없을 것이다.
트롬빈은 어떻게 정상적으로는 혈장에 존재하지 않다가, 혈관 손상 시 쉽게 사용되어 피브린 형성을 유도할 수 있을까? 정답은 트롬빈은 혈장 내에서 프로트롬빈(prothrombin)이라는 비활성 전구체 형태로 존재하다가 혈병 형성이 필요할 때 응고 연쇄 반응에 의해 트롬빈으로 전환되기 때문이다.
트롬빈은 응고를 촉진하는 특성 이외에도, 응고반응을 조절하는 작용을 한다. 트롬빈은 혈관손상 위에 이웃하고 있는 온전한 혈관내피세포를 자극함으로써, 혈소판 억제 물질인 prostacyclin(PGI2)과 nitric oxide(NO), 섬유소 용해 촉진 단백인 조직형 t-PA 및 내인성 t-PA 조정인자인 plasminogen activator inhibitor type-1(PAI-1)등을 유리시킨다.
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두번째 그림에서 오타가 있으니 확인부탁드립니다!
TMA2(X) TXM2(O)
*****Thromboxan A2(트롬복산A2)를 의미합니다.
Reference
1. Lauralee Sherwood, 인체생리학 제9판, 라이프사이언스
2. 연세대학교 의과대학 의학을 쉽게 푸는 모임 저, 7th EDITION 쉽게 풀어 쓴 심장학, 예당북스
3. David E. Golan, Golan의 약리학 4판, 신일북스
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